頗受關注的藥品上市許可持有人（MAH）制度試點方案正式落定。

　　6月6日，國務院辦公廳對外發布《關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發〔2016〕41號，簡稱“正式稿”）。

　　對比2015年11月6日CFDA發布的《關于征求藥品上市許可持有人制度試點方案和化學藥品注冊分類改革工作方案兩個征求意見稿意見的公告》（公告2015年第220號）（簡稱“征求意見稿”），無論是正式稿和征求意見稿，都是北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個?。ㄊ校╅_展MAH制度試點。

　　在征求意見稿中，試點工作從2015年12月1日開始，至2018年12月1日結束；正式稿則是從印發之日（即2016年5月26日）起，實施至2018年11月4日。

　　筆者比對后發現正式稿與征求意見稿有以下兩大變化。

　　1

　　試點藥品范圍變更

　　原研未上市的“舊三類”仍有價值

　　在征求意見稿中，試點藥品范圍為“批準上市的新藥、按新標準批準的仿制藥、通過質量和療效一致性評價的藥品。麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、預防用生物制品、血液制品除外”。

　　正式稿則對新藥的范圍有了具體限定，規定為：正式稿實施后批準上市的新藥，包括按照現行《藥品注冊管理辦法》注冊分類申報的化學藥品第1～4類、第5類（僅限靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑），中藥及天然藥物第1～6類，治療用生物制品第1類、第7類和生物類似藥；以及化學藥品注冊分類改革實施后，按照新的化學藥品注冊分類申報的化學藥品第1～2類。

　　這意味著化學藥“舊三類”（舊化學藥品分類第3類）若在正式稿之后獲批則可屬于上市許可人的試點藥品范圍，通過一致性評價且國內原研未上市的“舊三類”的臨床批件仍有價值。

　　企業搬遷允許試點與地方保護

　　對于按新標準批準的仿制藥，正式稿再次強調要與原研藥品一致?；瘜W藥品注冊分類改革實施后，按照新注冊分類申報的化學藥品第3～4類屬于新標準批準的仿制藥。

　　正式稿實施前已批準上市的部分藥品，除了征求意見稿所提及的“通過質量和療效一致性評價的藥品”，還包括“試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批準文號的藥品”。

　　試點行政區域內，無論是否兼并，藥品生產企業整體搬遷時允許試點上市許可人制度。此事的前提在于企業仍在試點行政區域內擁有藥品批準文號的藥品，即藥廠搬了無所謂，但相關批文沒有被轉走還在試點行政區域內就可以委托生產。

　　這項規定將使得試點區域省局更加限制生產批文的轉入轉出，有可能導致地方保護政策，但同時也有利于盤活較有價值的批文、生產線已被兼并但留下一堆批文的生產廠家，以及（由于環境保護等因素）將生產廠區搬離原廠地但批文未轉移的生產廠家。試點行政區域可統籌安排生產資源，要求相同的批文在同一委托生產廠家中生產，以免資源浪費。

　　無論是按新標準批準的仿制藥，還是已批準上市的部分藥品，試點范圍都沒有要求新藥證書。由此可見，除了“新”之外，提升產品質量標準與整合產業資源同樣也是國家政策扶持的目標。

　　是否有獨立的藥品批準文號？

　　根據征求意見稿，試點期間核發的藥品批準文號的格式為“國藥準字X＋H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號”，其中X代表相關品種為上市許可持有人制度試點品種，H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。

　　現在正式稿的藥品試點范圍已一一對應《藥品注冊管理辦法》和新注冊分類。不知這是否意味著試點不會有獨立的藥品批準文號格式？

　　但是，正式稿提及，“試點工作期間核發的藥品批準文號，試點期滿后，在藥品注冊批件載明的有效期內繼續有效”，這似乎又意味著還是有對應上市許可人制度的獨有藥品批準文號。

　　由于試點期后還可以有效，也就沒有征求意見稿中所提的申請人申請藥品批準文號轉換事宜。

　　2

　　首提申請人概念

　　申請人和持有人的職責區分

　　根據正式稿，試點行政區域內的藥品研發機構或者科研人員可作為藥品注冊申請人。提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請，申請人取得藥品上市許可及藥品批準文號的，可以通過提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請或補充申請后成為藥品上市許可持有人。法律法規規定的藥物臨床試驗和藥品生產上市相關法律責任，由申請人和持有人相應承擔。

　　在征求意見稿中，藥品上市許可持有人是指擁有藥品技術、提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件、承擔藥品法律責任的單一主體，可以是藥品研發機構、科研人員或藥品生產企業。

　　可以看出，正式稿和征求意見稿的區別在于，考慮申請人的能力之后，正式稿將申請人和持有人的職責區分開來。

　　正式稿和征求意見稿都要求申請人和持有人具備藥品質量安全責任承擔能力。藥品質量安全責任承擔能力主要體現在責任承諾書、擔保協議或保險合同。其中，科研人員申請藥物臨床試驗、藥品研發機構或者科研人員申請成為持有人，都需要責任承諾書、擔保協議或保險合同，注射劑類藥品上市銷售前則只需要保險合同。

　　權責設置考慮到持有人的能力

　　正式稿考慮到了申請人和持有人的能力設置權責。體現在：沒有要求持有人如同征求意見稿那樣設立藥品質量管理專門機構及專職人員，制定質量管理規章制度，具備完善的藥品質量保證體系，具備產品放行、召回、風險管控、應急處置等質量管理能力；也沒有要求持有人設立藥品監測與評價專門機構及專職人員，建立藥品監測與評價體系，具備對藥品全生命周期實施風險管理的能力，依法承擔藥品不良反應監測、上市后研究、風險獲益評估、風險控制義務，以及配備藥品安全授權人，維護藥品不良反應監測系統，對藥品監測與評價進行管理。

　　正式稿中也沒有明確地要求持有人在流通環節中，負責藥品流通環節的質量保證、執行藥品電子監管碼核注核銷等工作，及時掌握銷售情況，建立客戶服務體系，為產品藥學服務提供技術支撐，向藥品監督管理部門報告市場異常情況、假冒產品信息等相關情況。同樣地，也沒有明確要求持有人參照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》《全國疑似預防接種反應監測方案》相關要求，開展不良反應監測工作。

　　正式稿的職責分明還體現賠償方面。按正式稿，批準上市藥品造成人身損害的，受害人可以向持有人請求賠償，也可以向受托生產企業、銷售者等請求賠償；最終根據責任，非賠償方賠償的可向責任方追償；責任方可能是持有人、受托生產企業、銷售者。而在征求意見稿中，對于非因生產環節導致的藥品質量缺陷造成的損害，全部屬于持有人責任。

　　值得注意的是，在正式稿中，沒有注明藥品生產企業成為申請人和持有人的條件，但在前文所提到的“試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批準文號的藥品”中，藥品生產企業是有可能成為持有人的。

　　小結<<<

　　相較于征求意見稿，正式稿明確了藥品范圍對應哪些分類，試點藥品范圍有所放大。這也可以從一個側面反映出國家對藥品研發的傾向：一是有臨床價值的新藥；二是與原研質量一致的仿制藥。

　　藥品上市許可持有人制度試點方案有利于我國“教、學、研”產業化政策的落地。然而，從我國專利的現狀，可以折射出研發機構特別是研發院校的研發離產業應用還有很長的路要走。于是，短期看來，藥品上市許可持有人制度試點方案更激勵那些在試點區域內、有海外研發經驗的研發機構或本土排名前列的研發機構。

　　可是，藥品上市許可持有人制度試點方案并沒有看到合同具體應如何簽訂的細節指導原則。許可人與委托生產企業、銷售者三者的權益如何分割與保障，試點區域藥品研發過程中利益分成的里程碑應如何設定，將是企業法務部門和商務拓展部門所關注的重點。

　　值得注意的是，從時間來說，兩年試行時間不可能完成一個1類新藥的研發。那么，在短期利益的驅動下，更利好于在2017年完成臨床試驗且在2018年上半年以前有望上市的藥品和2018年上半年完成一致性評價的藥品。

　　■編輯 余如瑾

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